DPOG

ADAPT-ALEC

Standard dosed alectinib versus Therapeutic Drug Monitoring guided alectinib dosing

Patiënten met ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom kunnen met alectinib behandeld worden. Dit is een doelgerichte therapie die ingezet wordt als 1e en 2e lijns behandeling. In de behandeling met alectinib in de standaarddosering blijkt de progressievrije overleving korter te zijn wanneer de dalspiegel (Cmin) van alectinib onder 435 ng/mL ligt. Middels therapeutic drug monitoring (TDM) zou een Cmin > 435 ng/mL bereikt kunnen worden. De hypothese is dat de progressievrije overleving langer zal zijn in vergelijking met een vaste dosering alectinib, wanneer TDM wordt gebruikt en de dosering op geleide van de bloedspiegel verhoogd kan worden. Dit zal onderzocht worden in de een gerandomiseerde gecontroleerde fase 4 studie: the ADAPT-ALEC trial. Het primaire eindpunt is een verlengde progressievrije overleving in de TDM-groep in vergelijking met de vaste dosering groep (arm B) in de subgroep van patiënten met een alectinib Cmin < 435 ng/mL op een bepaald moment tijdens de behandeling. Secundaire eindpunten zijn de haalbaarheid van TDM, de veiligheid van TDM, overall response rate, intracraniële progressievrije overleving, overall survival, therapietrouw van de arts en de patiënt in het opvolgen van dosisadviezen, de kwaliteit van leven en de kosteneffectiviteit van TDM bij alectinib. Patiënten zullen gerandomiseerd worden tussen TDM-groep (arm A) en de vaste dosering alectinib (arm B). In arm A zullen patiënten een dosisverhoging krijgen van alectinib in het geval van een Cmin < 435 ng/mL en acceptabele toxiciteit. In beide groepen zullen spiegels worden afgenomen na 4 en 8 weken na start van de behandeling en elke 8 weken daarna (i.c.m. reguliere labafnames). In de TDM-groep zullen de resultaten direct beschikbaar zijn waarna een dosisadvies gegeven kan worden. Er wordt verwacht dat dit resulteert in een verlengde PFS. In de vaste dosering groep zullen de monsters aan het einde van de studie geanalyseerd worden.

Implementatie TDM

Voor een drietal TKI’s is dit al uitgebreider onderzocht en heeft eerder onderzoek laten zien dat therapeutic drug monitoring haalbaar is, namelijk voor imatinib, sunitinib en pazopanib. Voor deze drie middelen is daarom dit jaar een implementatieproject van start gegaan (het TUNE project). Dit project wordt gesponsord door het KWF en het doel van het project is dat we therapeutic drug monitoring beschikbaar maken voor iedere patiënt in Nederland die met een van deze 3 middelen wordt behandeld. Dit project zal ongeveer 5 jaar in beslag gaan nemen. Aan het eind van het project willen we kijken of therapeutic drug monitoring bij deze middelen ook heeft gezorgd voor een betere uitkomst, namelijk een betere werking, minder bijwerkingen en meer tevredenheid bij patiënten.

Therapeutic Drug Monitoring-studie

Therapeutisch drug-monitoring van tyrosinekinaseremmers

Bij het gebruik van orale antikankermiddelen zoals tyrosinekinaseremmers (TKI's) is er een grote variabiliteit in blootstelling tussen patiënten onderling en binnen dezelfde patiënt. Desondanks krijgen alle patiënten op dit moment dezelfde standaarddosering. Een groot deel van de patiënten is hierdoor ondergedoseerd (25-50%) of overgedoseerd (> 15%), dit kan leiden tot een verminderde effectiviteit of onnodige toxiciteit. Door middel vantherapeutic drug monitoring(sturing van de therapie op basis van bloedspiegels) kan de dosering per individuele patiënt worden geoptimaliseerd. In dit zorgverbeteringsproject meten we op vooraf vastgestelde momenten de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Bij patiënten die een te lage hoeveelheid geneesmiddel in het bloed hebben, kijken we eerst of er iets verbeterd kan worden aan de wijze van inname of aan de overige medicatie. Patiënten waarbij geen verbetering optreedt na het optimaliseren van de medicatie-inname, krijgen - als er geen of weinig bijwerkingen optreden – stapsgewijs een hogere dosering, totdat de dosis in het bloed op het gewenste niveau is. Met dit project willen we onderzoeken oftherapeutic drug monitoringin de praktijk haalbaar is en of het leidt tot betere uitkomsten.

GALLOP-studie

Treatment of gastrointestinal stromal tumors based on serial mutation analysis of circulating tumor DNA

In Nederland worden jaarlijks circa 250 patiënten met een gastro-intestinale stroma tumor (GIST) gediagnosticeerd. De meeste patiënten met metastasen overlijden binnen een aantal jaren aan de ziekte, ondanks de huidige beschikbare doelgerichte therapieën; de zogenaamde tyrosinekinase-inhibitoren (TKI's). Het doel van het voorgestelde project is de behandeling van patiënten met gemetastaseerde GIST te optimaliseren aan de hand van het tumorgenotype, het fenotype van de patiënt, farmacokinetiekdata en de vroegdetectie van secundaire mutaties. Initieel zullen kenmerken van alle Nederlandse GIST-patiënten behandeld in de 5 gespecialiseerde GIST-centra worden vastgelegd in een bio-databank. De vast te leggen gegevens bestaan uit: tumorgenotype, het fenotype van de patiënt, farmacokinetiekdata, het ontstaan van secundaire mutaties en tumorresponsevaluatie door middel van CT-scan. Het ontstaan van secundaire tumormutaties zal in zogenaamde liquid biopsies worden bestudeerd – dat wil zeggen: in plasma-DNA verkregen door afname van een bloedmonster ten tijde van een reguliere policontrole. Om deze methode in te voeren, zal – indien mogelijk – bij progressie ook een tumorbiopt worden verkregen om mutatie-analyse van de tumor te correleren aan de liquid biopsies . Met de verkregen bio-databank zal de SPIRIT-studie worden opgezet waarin wordt onderzocht of de overleving van patiënten met gemetastaseerde GIST kan worden verbeterd als de therapiekeuze wordt aangepast aan de gevonden mutaties in plaats van het volgen van het standaardalgoritme. Deze studie is opgezet in samenwerking met de patiëntenverenigingen Contactgroep GIST en Sarcoma NL. De impact en relevantie voor de patiënt is duidelijk. Met behulp van onze gemeenschappelijke kennis kunnen wij er zorg voor dragen dat elke patiënt de behandeling gaat krijgen die het best bij zijn/haar omstandigheden past. Zo goed en zo lang mogelijk leven voor elke patiënt met gemetastaseerde GIST is het uiteindelijke doel.

GALLOP-11 studie

Validation of mutation analysis in circulating tumour DNA with a ddPCR assay as diagnostic and follow-up tool for patients with a KIT exon 11 mutated GIST

Er zal een observationeel, multicenter onderzoek worden uitgevoerd. Standaard respons evaluatie door middel van CT-scan (elke 3-12 maanden) wordt vergeleken met resultaten van ctDNA-analyse. Bloed voor analyse van mutaties in ccfDNA wordt verzameld op hetzelfde moment dat een CT-scan wordt uitgevoerd. Alle monsters zullen worden geanalyseerd op het referentie laboratorium Pathologie van het UMCG. Een deel van de monsters zal ook in andere instellingen worden geanalyseerd om de ddPCR assy te implementeren. Het primaire eindpunt is concordantie tussen CT-scan en ctDNA-analyseresultaten, waarvan de negatief voorspellende waarde (NPV) van onze ddPCR-test zal worden berekend.

PROACTIVE studie

Farmacokinetisch boosten van olaparib om blootstelling, tolerantie en kosten-effectiviteit te verbeteren

In dit onderzoek willen we uitzoeken of we patiënten met een lagere dosering olaparib kunnen behandelen door het remmen van de afbraak van olaparib met cobicistat. Cobicistat wordt al op grote schaal gebruikt in combinatie met HIV-remmers. De verwachting, gebaseerd op registratieonderzoek, is dat een derde van de dosis olaparib hetzelfde effect heeft. Voordelen hiervan zijn lagere kosten, waarschijnlijk minder bijwerkingen door minder schommelingen in geneesmiddelspiegel en mogelijk minder resistentie. In deel A wordt in een kleine PK-studie onderzocht of geboost olaparib dezelfde blootstelling oplevert als normaal olaparib. Dit deel wordt uitgevoerd in het Radboudumc, ErasmusMC en NKI-AVL. In deel B wordt in een grotere studie onderzocht of geboost olaparib non-inferieur is op effectiviteit en toxiciteit.